新版GMP無(wú)菌藥品等5個(gè)附錄的公告

食品藥品監督管理局

   公告

                                  2011年第16號     

    關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》無(wú)菌藥品等5個(gè)附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告

    根據衛生部令第79號《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第三百一十條規定，現發(fā)布無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個(gè)附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》配套文件，自2011年3月1日起施行。

    特此公告。    

        1．無(wú)菌藥品

        2．原料藥

        3．生物制品

        4．血液制品

        5．中藥制劑    

                           食品藥品監督管理局

                           二○一一年二月二十四日

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   第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標準中列有無(wú)菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。

    第二條 本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

    第二章 原則

    第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿(mǎn)足其質(zhì)量和預定用途的要求，應當大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴(lài)于任何形式的終處理或成品檢驗（包括無(wú)菌檢查）。

    第四條 無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用終滅菌工藝的為終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非終滅菌產(chǎn)品。

    第五條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料應通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區，采用機械連續傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監測壓差。

    第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區域（室）進(jìn)行。

    第七條 應當根據產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當的動(dòng)態(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險。

    第三章 潔凈度級別及監測

    第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標準。

    第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別：

    A級：高風(fēng)險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。

    在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風(fēng)速。

    B級：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區所處的背景區域。

    C級和D級：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

    以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：

    注：

    （1）為確認A級潔凈區的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。對于D級潔凈區（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。

    （2）在確認級別時(shí)，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長(cháng)采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

    （3）動(dòng)態(tài)測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。

    第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測：

    （一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監控。

    （二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進(jìn)行懸浮粒子監測。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時(shí)，應當在設備調試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時(shí)發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

    （三）在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

    （四）懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長(cháng)度和彎管的半徑對測試結果的影響。

    （五）日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時(shí)的空氣采樣量不同。

    （六）在A(yíng)級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0?m的懸浮粒子時(shí)，應當進(jìn)行調查。

    （七）生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自?xún)艉螅瑵崈魠^的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。

    （八）應當按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質(zhì)確定，但自?xún)魰r(shí)間應當達到規定要求。

    （九）應當根據產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

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   第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運輸。

    第二條 民族藥參照本附錄執行。

    第二章 原則

    第三條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應當對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過(guò)程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。

    第四條 中藥材來(lái)源應當相對穩定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規范化生產(chǎn)的中藥材。

    第三章 機構與人員

    第五條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門(mén)應當有專(zhuān)人負責中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。

    第六條 專(zhuān)職負責中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應當至少具備以下條件：

    （一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗；或具有專(zhuān)職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗；

    （二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真偽優(yōu)劣的能力；

    （三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力；

    （四）根據所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。

    第七條 專(zhuān)職負責中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作：

    （一）中藥材和中藥飲片的取樣；

    （二）中藥材和中藥飲片的鑒別、質(zhì)量評價(jià)與放行；

    （三）負責中藥材、中藥飲片（包括毒性中藥材和中藥飲片）專(zhuān)業(yè)知識的培訓；

    （四）中藥材和中藥飲片標本的收集、制作和管理。

    第四章 廠(chǎng)房設施

    第八條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱(chēng)重、粉碎、混合等操作易產(chǎn)生粉塵的，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風(fēng)設施或設置專(zhuān)用廠(chǎng)房（操作間）等。

    第九條 中藥